1912 zieht der deutsche Kunstsammler Wilhelm Uhde in das Städtchen Senlis, um sich dem Schreiben zu widmen und sich vom hektischen Leben in Paris zu erholen. Als Haushälterin stellt er die unscheinbare Séraphine ein. Eines Tages entdeckt er bei Nachbarn ein kleines auf Holz gemaltes Bild, das ihn sogleich fasziniert. Zu seiner großen Überraschung stellt sich heraus, dass das Bild von seiner Haushälterin Séraphine gemalt wurde. Von den unkonventionellen Werken begeistert, beschließt der Kunstkenner Uhde, der als Entdecker Picassos und Rousseaus gilt, die eigenwillige und von ihren Mitmenschen belächelte Séraphine zu fördern.

Mit SÉRAPHINE gelingt Martin Provost ein überzeugendes filmisches Porträt der wichtigen, aber immer noch weitgehend unbekannten Künstlerin Séraphine Louis – einer der zentralen Vertreterinnen der "Naiven Kunst".